Le paragraphe 91(24) de la Loi constitutionnelle de 1867, anciennement l'Acte de l'Amérique du Nord britannique, confère au gouvernement fédéral la responsabilité législative des populations indiennes et inuites ainsi que le pouvoir exclusif d'adopter des lois concernant les Indiens. En vertu de ce mandat, le gouvernement fédéral a adopté la Loi sur les Indiens, qui demeure le principal instrument de compétence fédérale dans ce domaine, et conclu une série de traités avec diverses bandes indiennes au pays. Selon l'interprétation qu'en ont faite plus tard (en 1939) les tribunaux, les pouvoirs accordés au gouvernement fédéral en vertu de la Loi constitutionnelle s'appliquent également aux Inuits. Par ailleurs, bon nombre des responsabilités qui échoient au Ministère en ce qui concerne le Nord tirent leur origine de diverses législations fédérales.

Conformément à ce cadre législatif, le Ministère s'est vu assigner un certain nombre de responsabilités et d'objectifs interdépendants. Le Ministère s'emploie principalement à mettre en place des projets pour aider les collectivités des Premières nations à surmonter les obstacles venant entraver leur épanouissement et à rassembler les ressources humaines et physiques nécessaires pour assurer la viabilité des collectivités. Il s'emploie de façon particulière à mener des négociations sur la gouvernance des Premières nations, à régler les revendications territoriales et à encourager l'essor des collectivités afin d'améliorer les débouchés économiques et les conditions de vie dans les réserves, ce qui signifie voir à la salubrité de l'environnement et à la sécurité de la population. Le Ministère veille également à transférer des responsabilités de type provincial aux gouvernements territoriaux, à accroître la sensibilisation à l'égard de l'environnement dans le Nord et à favoriser le développement durable. De plus en plus, le Ministère délègue ses pouvoirs et ses responsabilités aux Premières nations et aux gouvernements territoriaux concernés.

Le Ministère soutient aussi le ministre dans son rôle d'interlocuteur fédéral auprès des Métis et des Indiens non inscrits – servant de point de contact entre le gouvernement du Canada et les organismes autochtones liés aux Métis, aux Indiens non inscrits et aux Autochtones vivant en milieu urbain. Le 1^er juin 2008, l'ancien organisme fédéral Résolution des questions des pensionnats indiens Canada a fusionné avec le Ministère. Il incombe au nouveau Secteur de la résolution de régler les questions découlant des séquelles laissées par les pensionnats indiens, par exemple d'assurer la mise en œuvre de la Convention de règlement relative aux pensionnats indiens approuvée par les tribunaux.

Enfin, dans le contexte de ses responsabilités relatives au Nord, le Ministère joue un rôle de chef de file en appuyant le développement politique et économique dans le Nord. À ce titre, il s'efforce notamment de concrétiser la vision du gouvernement, qui souhaite créer un nouveau Nord qui protégera et garantira la souveraineté du Canada tout en offrant des possibilités économiques accrues.